Einleitung

Die Entwicklung auf den Gebieten der Tumorbiologie und der Krebstherapie verläuft derzeit so rasend schnell, dass mit einer zeitnahen Verarbeitung der Informationsflut in den Kliniken und Praxen nicht gerechnet werden kann. Natürlich ist es wünschenswert, dass diese Informationen in klinischen Studien verifiziert werden, das ist aber angesichts der Datenflut unmöglich. Es ist unredlich, wenn sich die Mediziner hinter (nicht vorhandenen) Studien verschanzen, weil sie uns Patienten damit 90% des Wissens vorenthalten. Die wichtigste Erkenntnis der letzten Zeit ist in meinen Augen, dass Monotherapien nur sehr selten Erfolg haben, dass aber die Kombination verschiedener Therapieansätze oft bisher ungeahnte Synergien zeitigen. Der breiteren Anwendung von Kombinationtherapien steht vor allem die Isolation der verschiedenen Fachbereiche entgegen: Radio-, Chemo-, Hormon-, Phyto- und weitere Therapieformen werden meist isoliert angewendet, obwohl starke Synergien bekannt sind.

Ich habe daher versucht, bekannte Therapieansätze, die selbstverständlich alle ihre Berechtigung haben, um neueste Forschungs- und Studienergebnisse zu erweitern, sofern es mir möglich war, diese umzusetzen. Dabei haben natürlich Ergebnisse aus Studien die oberste Priorität, aber auch Xenograft-Experimente (Humantumoren transplantiert auf Maus oder Ratte) haben hohe Aussagekraft. Zur Bestimmung von Synergien in der Wirkung bestimmter Substanzen auf Stoffwechsel- und Signalwege reichen m.E. aber Versuche in Zellkultur aus. Ich habe besonders darauf geachtet, dass die verschiedenen Therapieformen und Substanzen in einem nachweisbaren positiven Wirkzusammenhang stehen. Wenn Therapien oder Substanzen hier nicht genannt werden, soll das nicht heißen, dass ich sie für wirkungslos halte, sie passen lediglich nicht in mein Schema.

Verlauf der Therapie

PSA 15,3 am 11.12.2014
Biopsie der Prostata am 18.12.2014

PSA 17,9 am 06.02.2015
Radikale Prostatektomie am 06.02.2015

pT3b, R0, Samenblasenbefall, N1, M0

PSA 1,20 am 05.03.2015 (Roche)
PSA 1,29 am 26.03.2015 (Siemens)
PSA 1,61 am 24.04.2015 (Siemens)

Ab 24.04.2015 2x täglich Einnahme von Polyphenolen nach Pomi-T-Studie

PSMA-PET: ca. 10 Lymphknotenmetastasen entlang Iliaca interna/externa

PSA 1,79 am 18.05.2015 (Roche)

Salvage Lymphadenektomie am 19.05.2015

PSA 1,42 am 09.06.2015 (Abbott)
PSA 1,40 am 23.06.2015 (Abbott)
PSA 1,41 am 03.07.2015 (Abbott)

Inulin (täglich 1 Teelöffel) ab 14.07.2015

30x1 Bicalutamid ab 14.07.2015
Aldara-Imiquimod 12x1 Sachet am 14., 15., 16.07.2015, dann alle 2 Tage

Leuprone-3M am 16.07.2015

PSA 0,224 am 31.07.2015
Testosteron 58,8 am 31.07.2015

Ab 01.08.2015 GTP mehrere Monate 3x täglich

Ab 19.08.2015 Curcumin mehrere Monate 3x täglich

PSA < 0,04 am 21.08.2015 (Siemens)
Testosteron < 20 am 21.08.2015

Aldara-Imiquimod 12x1 Sachet ab 29.08.2015

PSA = 0,01 am 10.09.2015 (Abbott)

Leuprone-3M 15.10.2015

PSA < 0,04 am 15.10.2015 (Siemens)
Testosteron < 0,2 am 15.10.2015

PSA < 0,01 am 12.11.2015 (Abbott)

Bifidobakterien und Lactobazillen 3 x 10⁹ 1 x pro Woche ab 1.12.2015

Aldara-Imiquimod 6x2 Sachets 12. bis 17.12.2015

Leuprone-3M 15.01.2016

Bifidobakterien und Lactobazillen 50 x 10⁹ 1 x pro Woche ab 19.01.2016

PSA < 0,01 am 21.01.2016 (Abbott)
Testosteron = 0,15 am 21.01.2016

Ab 20.02.2016 1 x pro Woche 1 Kapsel Curcumin + 1 Kapsel Fischöl rektal (Zäpfchen)
Ab 20.02.2016 1 x pro Woche 1 Kapsel EGCG + 1 Kapsel Fischöl rektal (Zäpfchen)

1. Immunisierung mit Peptiden (je 6-8 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 26.02.2016
[Nebenwirkungen: keine]

Bifidobakterien und Lactobazillen 50 x 10⁹ 1 x pro Tag für die Dauer der Impfung, danach wieder 1 x pro Woche

2. Immunisierung mit Peptiden (je 6-8 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 06.03.2016
[Nebenwirkungen: Fieber (39), Schüttelfrost, Gliederschmerzen nach 20h, Dauer 40h]

20 mal täglich 1 x Anafranil (Clomipramin) 75 mg ab 09.03.2016

3. Immunisierung mit Peptiden (je 3-4 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 19.03.2016
[Nebenwirkungen: keine]

4. Immunisierung mit Peptiden (je 3-4 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 27.03.2016
[Nebenwirkungen: Fieber (38), Schüttelfrost, Gliederschmerzen nach 20h, Dauer 24h]

5. Immunisierung mit Peptiden (je 1,2-1,6 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 11.04.2016
[Nebenwirkungen: Fieber (39), Schüttelfrost, Gliederschmerzen nach 12h, Dauer 26h. Nach 3 Tagen Monocyten, d.h. Vorläufer der Makrophagen und DC, im Blutbild stark erhöht. Entzündung der Haut deutlich ausgeprägter mit den 3 Peptiden als in der Kontrolle ohne Peptide]

PSA < 0,01 am 14.04.2016 (Abbott)
Testosteron = 0,17 am 14.04.2016

Ende der intermittierenden ADT (1. Zyklus) am 15.04.2016

PSA < 0,01 am 12.07.2016 (Abbott)
Testosteron = 0,36 am 12.07.2016

6. Immunisierung mit Peptiden (je 0,3-0,4 mg PSMA, PSCA und Survivin) am 14.07.2016
[Nebenwirkungen: Fieber (39), Schüttelfrost, Gliederschmerzen nach 20h, Dauer 35h]

Vereinfachte DTH-Tests ausprobiert, Mitte (a) und Ende August 2016 (b,c):
a) Peptide einzeln in Squalan-Tween-Emulsion 1-malig auf unbehandelte Haut aufgetragen
b) Peptidgemisch in Squalan-Tween-Emulsion 1-malig i.d. gespritzt
c) Peptidgemisch in 1,5% Chitosan-Lösung + 0,75% Essigsäure 1-malig i.d. gespritzt
DTH-Ergebnis: alle negativ
Da Squalan und insbesondere Chitosan auch als eigenständige Adjuvantien eingesetzt werden, können diese DTH-Tests auch als Impfung aufgefasst werden. Bemerkenswert ist hierbei, dass Chitosan (mit und ohne Peptid) nach einigen Tagen eine ausgeprägte, mehrere Wochen anhaltende, lokale Entzündung und Verhärtung hervorgerufen hat.

7. Immunisierung mit Peptiden (je 0,6-0,8 mg PSMA, PSCA und Survivin) von 22.09. bis 27.09. 2016
[Nebenwirkungen: leicht erhöhte Temperatur (37,5), Schüttelfrost, nach 3d, Dauer 2d]

PSA = 0,28 am 14.10.2016 (Abbott)
Testosteron = 6,2 am 14.10.2016

Ab 25.10.2016 1 x täglich orale bzw. rektale Verabreichung von Curcuminsolubilisat (Micellen)

PSA = 0,67 am 29.11.2016 (Abbott)
Testosteron = 5,35 am 29.11.2016

8. Wiederholte Immunisierung mit Peptiden (je 0,4-0,5 mg PSMA, PSCA und Survivin) ab 05.12.2016. Neu: Peptide werden subkutan gespritzt, bis April 2017 in Saline und ab Mai in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet. Ab August 2017 etwa 3 Wochen nach der Impfung 1 bis 2 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 1,08 am 16.01.2017 (Abbott)
Testosteron = 5,13 am 16.01.2017

PSA = 1,81 am 13.03.2017 (Abbott)
Testosteron = 5,89 am 13.03.2017

9. Wiederholte Immunisierung mit MHC II-spezifischem Peptid (0,5 mg HER2/neu) ab 17.03.2017. Bei der ersten und zweiten Impfung in Saline, ab Juni in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet. Ab Juni 2017 etwa 1 Woche nach der Impfung 5 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 2,68 am 24.04.2017 (Abbott)

PSA = 3,87 am 06.06.2017 (Abbott)

PSA = 4,34 am 20.06.2017 (Roche)
Testosteron = 7,76 am 20.06.2017

Ab Juli 2017 enthält die Impfemulsion zusätzlich das Adjuvans Pam3Cys

PSA = 5,54 am 10.07.2017 (Abbott)

30x1 Bicalutamid ab 14.07.2017

Trenantone-3M am 20.07.2017

PSA = 0,13 am 16.08.2017 (Abbott)
Testosteron = 0,31 am 16.08.2017

10. Beginn der wiederholten Immunisierung mit MHC I-spezifischen Peptiden CDCA1 und IDO1 (je 0,5 mg) am 03.09.2017. Peptide in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet. Etwa 2 Wochen nach der Impfung 3 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 0,05 am 13.09.2017 (Abbott)
Testosteron = 0,16 am 13.09.2017

11. Letztmalige Immunisierung mit PSMA/PSCA/Survivin am 18.09.2017. Peptide in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet. Etwa 2 Wochen nach der Impfung 4 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 0,06 am 13.10.2017 (Abbott)
Testosteron = 0,19 am 13.10.2017

Trenantone-3M am 19.10.2017

12. Immunisierung mit MHC II-spezifischem Peptid (0,5 mg HER2/neu) sowie Immunisierung mit MHC I-spezifischen Peptiden (Gemisch aus CDCA1 und IDO1 je 0,5 mg) am 15.12.2017. Peptide in einer w/o-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet. Wenige Tage nach der Impfung 2 cm (HER2/neu) bzw. 3 cm (CDCA1/IDO1) großes verhärtetes Granulom.

PSA = 0,04 am 21.12.2017 (Abbott)
Testosteron = 0,19 am 21.12.2017

Trenantone-3M am 19.01.2018

PSA = 0,05 am 31.01.2018 (Abbott)
Testosteron = 0,17 am 31.01.2018

Ab etwa 01.03.2018 Blasenentzündung mit E. coli, erst ab 16.04.2018 mit Amoxiclav behandelt [106]

PSA = 0,03 am 08.03.2018 (Abbott)
Testosteron = 0,20 am 08.03.2018

PSA = 0,03 am 09.04.2018 (Abbott)
Testosteron = 0,19 am 09.04.2018

Trenantone-3M am 20.04.2018

13. Immunisierung mit MHC II-spezifischem Peptid (0,5 mg HER2/neu) sowie mit MHC I-spezifischen Peptiden (CDCA1 und IDO1 je 0,5 mg) am 20.04.2018. Peptide zusammen in 0,5 ml Wasser und 0,1 ml Pam3Cys gelöst. Alle 12 h Aldaracreme auf die unbehandelte Haut aufgetragen, 5 Tage lang.

PSA = 0,03 am 14.05.2018 (Abbott)
Testosteron = 0,14 am 14.05.2018

14. Immunisierung mit MHC II-spezifischen Peptiden (0,5 mg HER2/neu, 1 mg hTERT) sowie mit MHC I-spezifischen Peptiden (CDCA1 und IDO1 je 0,5 mg) am 10.06.2018. Peptide zusammen in 0,3 ml Wasser und 0,1 ml Pam3Cys gelöst. Peptide in einer w/o-Emulsion (50:50) ähnlich Montanide verarbeitet. Alle 12 h Aldaracreme auf die unbehandelte Haut aufgetragen, 10 Tage lang. Nach 12 h Typ III-Hypersensitivität, nach 48 h Typ IV-Hypersensitivität (großer weiterer roter Ring um die Typ III-Reaktion, die nach 2-3 Tagen wieder abklang). Impfstelle mehrere Tage schmerzend und druckempfindlich, danach 5 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 0,02 am 19.06.2018 (Abbott)
Testosteron = 0,16 am 19.06.2018

Von 04.07. bis 20.07. wegen Klinikaufenthalt keinerlei NEM/Polyphenole eingenommen.

Ende der intermittierenden ADT (2. Zyklus) am 19.07.2018

PSA = 0,04 am 20.07.2018 (Abbott)
Testosteron = 0,20 am 20.07.2018

PSA = 0,02 am 27.09.2018 (Abbott)
Testosteron = 0,18 am 27.09.2018

15. Immunisierung mit MHC II-spezifischen Peptiden (0,5 mg HER2/neu, 1 mg hTERT) sowie mit MHC I-spezifischen Peptiden (CDCA1 und IDO1 je 0,5 mg) am 10.10.2018. Peptide zusammen in 0,2 ml Wasser und 0,1 ml Pam3Cys gelöst. Peptide in einer w/o-Emulsion (30:70) ähnlich Montanide verarbeitet. Alle 12 h Aldaracreme auf die unbehandelte Haut aufgetragen, 10 Tage lang. Nach 12 h Typ III-Hypersensitivität, nach 48 h Typ IV-Hypersensitivität. Danach 5 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 0,08 am 04.12.2018 (Abbott)
Testosteron = 1,01 am 04.12.2018

16. Immunisierung mit MHC II-spezifischen Peptiden (0,5 mg HER2/neu, 1 mg hTERT) sowie mit MHC I-spezifischen Peptiden (CDCA1 und IDO1 je 0,5 mg) am 10.03.2019. Peptide zusammen in 0,2 ml Wasser und 0,1 ml Pam3Cys gelöst. Peptide in einer w/o-Emulsion (30:70) ähnlich Montanide verarbeitet. Alle 12 h Aldaracreme auf die unbehandelte Haut aufgetragen, 5 Tage lang. Nach 48 h 3 cm großes verhärtetes Granulom.

PSA = 3,04 am 12.03.2019 (Abbott)
Testosteron = 4,80 am 12.03.2019

PSA = 5,03 am 12.04.2019 (Abbott)
Testosteron = 4,82 am 12.04.2019

Trenantone-3M am 20.04.2019

PSA = 0,10 am 24.06.2019 (Abbott)
Testosteron = 0,17 am 24.06.2019

Trenantone-3M am 20.07.2019

Erläuterungen

PSA-Tests:

Die Siemens-PSA-Tests zeigen in einem unabhängigen Vergleich 10 †“ 15% niedrigere Werte an als Roche oder Abbott [57]. Dadurch erklärt sich der scheinbar sprunghafte Anstieg der PSADT ab dem 26.03.2015 von 0.55 auf 0.25 Jahre. Korrigiert man diese Differenz, ergibt sich eine gleichmäßige PSADT ab 05.03.2015 und gleichzeitig ab 24.04.2015 bis 18.05.2015 (2. OP) praktisch ein Stillstand der PSADT. Aber auch ohne entsprechende Korrektur ist ab 24.04.2015 eine deutliche Verlängerung der PSADT festzustellen.


PSA-Abfall unter 0,01 durch ADT:

Die Unterschreitung der Nachweisgrenze ist der wichtigste und bestimmendste prognostische Faktor, wesentlich weniger fällt der Gleason-Wert und der N0/N1-Status ins Gewicht [26].


PSA-Anstieg nach intermittierender ADT:

Antiandrogene Therapie führt zu einem raschen Abfall des PSA-Wertes, was aber lediglich eine Drosselung der PSA-Biosynthese bedeutet, welche leider ebenfalls vom Androgenrezeptor kontrolliert wird. Nach einer kurzen Steigerung der Apoptoseaktivität etwa 1 Woche nach Beginn der ADT geht diese rasch auf Normalniveau zurück [78]. Die meisten Krebszellen fallen nur in einen Ruhezustand und wachen bei ansteigendem Testosteron wieder auf. Der extrem rasche PSA-Anstieg am Anfang spiegelt lediglich die Reaktivierung der PSA-Synthese und nicht eine Zellvermehrung wieder [75]. Wenn nicht die Immun- und anderen Therapien zu nennenswerter Apoptose beigetragen haben, wird der PSA-Wert zunächst steil bis kurz unter den Ausgangswert vor ADT von etwa 1,4 ansteigen und dann erst in eine (hoffentlich) flachere 2. Phase übergehen. PCA-spezifische Peptidvakzinen beeinflussen in der Regel nicht den PSA-Wert an sich, sondern lediglich die PSADT [76]. Tja, man sieht den Knick in der Kurve sehr deutlich, allerdings ist die PSADT mit etwa 2,5 Monaten so kurz wie nie. Die Krebszellen sind offenbar wesentlich aggressiver aus der ADT herausgekommen als sie hineingegangen sind. Dafür spricht auch der extrem rasche Abfall des PSA-Wertes zu Beginn der 2. ADT (ein rascher Abfall wird von den meisten Autoren mit aggressivem PCa verbunden).


Auftragen der Aldara-Imiquimod-Creme:

Hautaufrauhung (2 Kreise je 7 cm) auf Höhe des Bauchnabels links und rechts, mittels Sandpapier und Reinigung mit 70% Isopropanol.
Ab 3. Zyklus zusätzlich Einreiben mit Salviathymol (enthält Menthol = Monoterpen) und Propylenglykol [34,35].
Auftag der Aldara-Imiquimod-Creme über Nacht.


Einnahme der Polyphenole:

Wichtig ist, dass man die Kapseln (1 Curcumin, 1 Grüntee, 1 Sulforaphan, 1 Granatapfel, 1 Fischöl) und wenige Dutzend weiße Senfkörner jeweils nach mehrstündiger Nüchternheit - am besten mit weichem Wasser - einnimmt und danach noch 30-60 Minuten bis zur nächsten Mahlzeit wartet [8]. Einnahme 2 mal pro Tag, also am besten 30-60 Minuten vor dem Frühstück und 30-60 Minuten vor dem Abendessen. Das Fischöl verbessert u.a. die Aufnahme, die Senfkörner sollen gekaut werden und steuern dadurch das Enzym Myrosinase bei, das hilft, auch den meist reichlich vorhandenen Vorläufer von Sulforaphan zu aktivieren. Vor dem Einschlafen nehme ich noch weitere Substanzen (1 Capsaicin, 1 Lycopen, 1 Aspirin 100, 1-3 Hopfenextrakt mit Xanthohumol; teilweise auch Curcumin, EGCG, Resveratrol). Der begünstigende Einfluss von Aspirin auf den Verlauf diverser Tumorarten wurde vor kurzem nachgewiesen [52].

Da sich das Kapselmaterial Hydroxypropylmethylcellulose bzw. Gelatine auch im Rektum auflöst, können die Kapseln auch wie ein Zäpfchen rektal eingeführt werden. Im Gegensatz zu "normalen" Zäpfchen setzt die Wirkung allerdings verzögert ein (Gelatine 30 Minuten, Hydroxypropylmethylcellulose 60 Minuten später) [64]. Der große Vorteil ist hierbei, dass im Rektum kaum noch die Enzyme zu finden sind, die bei oraler Einnahme die Polyphenole rasch verändern. Außerdem wird im unteren Rektum der hepatische Kreislauf umgangen, so dass die Wirkstoffe unverändert und in hoher Konzentration direkt in die Blutbahn gelangen. Da der Lymphabfluss des Rektums direkt in die Lymphknoten der Vena/Arteria iliaca interna führt, sollten die dort bei PCA häufig sitzenden Metastasen besonders wirksam bekämpft werden. Es ist nämlich bekannt, dass ein guter Teil der Wirkstoffe im Rektum über den Lymphabfluss in den Körper gelangt.

Eine orale bzw. rektale Verabreichung von Curcumin als Solubilisat (Micellen aus Polysorbat 80 können einfach selbst hergestellt werden) soll die Bioverfügbarkeit soweit verbessern, dass Konzentrationen im mmol/L-Bereich erreicht werden[79].


Zusammensetzung der Polyphenole (pro Kapsel):

Curcumin
30:1 Pulver mit 95 mg - später 500 mg - reinem Curcumin
mit 5 mg - später 23 mg - Piperin

Grüntee
Grüntee-Extrakt 60% 160 mg, davon Polyphenole 96 mg, später auch stärker angereichert mit 500 mg EGCG
Grünteepulver 145 mg
Traubenkernpuver 145 mg

Brokkoli-Extrakt
Glucosinolate 250 mg, davon reines Sulforaphan 50 mg
Gemüsaepulver 225 mg
Vitamin C 25 mg
Selen 30 micro-Gramm

Granatapfel
Polyphenole 180 mg

Fischöl
750 mg Omega-3-Säuren-reiches Fischöl [99]

Es gibt die Polyphenole auch in einer fertigen Mischung unter dem Namen Pomi-T zu kaufen. Die Konzentration der Substanzen ist hier niedriger, scheint aber auszureichen, da es sich in einer groß angelegten Studie als wirksam erwiesen hat.


Zusammensetzung der Polysaccharide (pro Kapsel):

500 mg Extrakt aus Coriolus versicolor mit 30% PSK (Polysaccharide Krestin).


Zusammensetzung des Löwenzahnwurzelextrakts (pro Kapsel):

500 mg Extrakt.


Einfluss der Polyphenole auf den Verlauf des PSA-Wertes:

Nach Prostatektomie verdoppelte sich der PSA-Wert alle 3 Monate. Schon wenige Wochen nach Einnahme des pflanzlichen Gemisches stabilisierte sich der PSA-Wert und stieg nicht weiter an. Wenn man die bekannte Abweichung der Siemens-PSA-Tests berücksichtigt, ist unmittelbar nach Beginn der Einnahme der Polyphenole praktisch ein Stillstand des PSA-Anstiegs zu beobachten. Die erweiterte Lymphadenektomie reduzierte den PSA-Wert nicht einmal um 20%. Es fällt auf, dass der PSA-Wert danach exakt konstant bleibt, was durch ein labiles Gleichgewicht zwischen Zellvernichtung und Nachwachsen der Krebszellen kaum erklärt wird. Ein Arrest des Zellzyklus ist eher wahrscheinlich, wobei auch die Krebsstammzellen (CSC) anscheinend angehalten werden [13]. Die Polyphenole sind bekannt dafür, in geringerer Konzentration den Zellzyklus anzuhalten, und erst in höherer Konzentration die Apoptose einzuleiten.

Nach der CSC-Theorie wäre die beobachtete PSA-Aktivität nur auf ungefährliche, kaum noch teilungsfähige Zellen zurückzuführen. Dennoch ist die Abtötung der PSA-produzierenden Zellen durch ADT wünschenswert, da sie durch parakrine Signale das Wachstum der CSC fördern können.

Synergien unter den diversen Polyphenolen sind in großer Zahl nachgewiesen, so auch zwischen Curcumin und Grüntee [2] sowie zwischen Capsaicin und Lycopen [14] bei Prostatakarzinom. Besonders hervorgehoben seien hier auch die erstaunlichen Synergien zwischen Polyphenolen wie EGCG aus Grüntee auf der eine Seite und Strahlen-, Chemo- [24,29] und Immuntherapien auf der anderen Seite. Ein hemmender Einfluss auf die Metastasierung wurde ebenfalls nachgewiesen [9].

Polyphenole unterscheiden in ihrer Wirkung zwischen normalen und transformierten Zellen: Während in normalen Zellen eher die antioxidative Schutzwirkung im Vordergrund steht, werden in Tumorzellen eher die immunstimulierenden Prozesse aktiviert [10].

In einer großen Studie mit 299 Teilnehmern wurde die hemmende Wirkung von Polyphenolgemischen auf PCA-Zellen eindrucksvoll nachgewiesen [1]. Leider betrug die Studiendauer nur 6 Monate. In einer anderen Studie, in der nur EGCG verwendet wurde, konnte man im Follow-up allerdings zeigen, dass die Wirkung auch nach 2 Jahren nicht nachlässt [3]. In einer weiteren Studie mit 78 Teilnehmern konnte ein ausgeprägter hemmender Einfluss von Sulforaphan auf die Entwicklung des PSA-Wertes nachgewiesen werden [68].

Auch in diesem Forum habe ich einen Bericht gefunden, in dem die Langzeiteinnahme von Curcumin, Grüntee, Sulforapahan und anderen Polyphenolen beschrieben ist. Der PSA-Wert hat sich in diesem Fall annähernd vier Jahre lang erstaunlich konstant bei ca. 0,5 gehalten.


Wirkungen von Imiquimod:

Imiquimod fördert die Einwanderung von T-Zellen in den Tumor, verstärkt deren Effektorfunktionen, mobilisiert Langerhans-Zellen und DCs [19,58].
Imiquimod tötet direkt und TLR7-unabhängig Krebszellen ab [16,58], u.a. auch PCA-Zellen, obwohl diese den TLR7-Rezeptor besitzen [59].
Brustkrebsmetastasen auf der Haut gehen zurück [60].
Gehirntumoren bei Mäusen schrumpfen [61].
Melanommetastasen im Bauchraum an der Iliaca konnten durch Auftragen von Aldara-Imiquimod-Creme auf den Bauch bekämpft werden [17].
Imiquimod ist ein hervorragendes Adjuvans für Krebsimmunisierung mittels kurzer Peptide [36].
Imiquimod aktiviert die Phagozytoseaktivität von Makrophagen soweit, dass sie Krebszellen auch dann fressen, wenn diese sich mit einem "don't-eat-me"-Signal (CD47) schützen wollen [46].
Neutrophile Granulozyten des angeborenen Immunsystems werden aktiviert; diese sind extrem wichtig, wie man z.B. aus Tumorvakzinierung mittels CPMV weiß [33].
Imiquimod verbessert DC-basierte Immuntherapien [18].
Krebszellen werden zu stark vermehrter Expression von MHC-I-Komplexen angeregt, die für die Erkennung und Zerstörung durch zytotoxische T-Zellen unerlässlich sind [58].
Vorsicht: Bauchspeicheldrüsenkrebs wird durch Imiquimod verstärkt, aber nicht ausgelöst.


Bifidobakterien und Inulin:

Verbessern das Immungleichgewicht des lymphatischen Systems im Bereich des Darms und stellen ein ausgewogenes Verhältnis von Th1, Th17 und Treg her, das speziell zur Abwehr von Viren geeignet ist. Die ausgeprägte Wirkung auf Immuntherapien wurde Ende 2015 erkannt, kann aber noch nicht ausreichend erklärt werden. Sie ist vergleichbar mit Checkpoint-Therapien [28]. Die Bedeutung dieser Erkenntnis ist daran abzulesen, dass sie in der auf dem Gebiet der Krebsforschung führenden Zeitschrift Science publiziert wurde.


Fiebertherapie:

Eine Fiebertherapie basiert im Wesentlichen auf bakteriellen LPS, die in erster Linie Immunreaktionen vom günstigen Typ Th1 auslösen. Ein positiver Einfluss auf die Tumorimmunologie konnte nachgewiesen werden [48]. Zur vollständigen Ausreifung von Dendritischen Zellen (DC) gehört oft auch eine Stimulierung von TRL4 durch LPS. Es wurden schon immer Fälle berichtet, in denen Fieber durch LPS zu (spontanen) Remissionen von Tumoren geführt hat. Auch Schutzimpfungen gegen bakterielle Infektionen (Tetanus, Diphtherie, Pertussis) und gegen virale Infektionen (Masern, Hepatitis A/B) könnten demnach verstärkend auf eine Immuntherapie wirken. Ob das Immungeschehen am Impfort (Arm) allerdings mit den Vorgängen im Bauchraum wechselwirkt, kann ich nicht beurteilen. Es scheint jedoch äußerst ratsam, LPS nicht systemisch zu verabreichen (Spritzen), sondern am besten als ganze Zellen auf die (angeschliffene) Haut aufzutragen, die diese nicht durchdringen, da zahlreiche Krebsarten wie auch PCA TLR4-Rezeptoren tragen, die bei Stimulierung das Wachstum und die Ausbreitung der Krebszellen fördern können [55]. Andererseits stimuliert LPS die Vermehrung von Monozyten und initiiert deren Ausreifung in M1-Makrophagen [54], deren Phagozytoseaktivität so groß ist, dass das von Tumorzellen ausgesandte "don't-eat-me"-Signal (CD47) keine große Rolle mehr spielt [46]. Diese Makrophagen können dann ggf. in den Tumor einwandern und dort die gefährlichen Makrophagen vom Typ M2 ersetzen. LPS löst Fieber aus und initiiert damit auch eine ganze Reihe positiver Effekte, die in Zusammenhang mit der Hyperthermie stehen: Produktion von Hitzeschockproteinen, erleichterte Einwanderung von Makrophagen und CTL in den Tumor etc [56].


Clomipramin:

Clomipramin und Chloroquin blockieren den Autophagie-Weg. Diese Medikamente sind demnach zusammen mit einer ADT sinnvoll, da sie dann verhindern, dass die Krebszellen in die Autophagie und damit eine Art der Resistenz ausweichen. Wird dieser Weg versperrt, bleibt den Zellen nur der Weg in die Apoptose (Zelltod) [38,39]. Ebenso verstärkt die Blockierung des Autophagie-Weges die Wirkung von Sulforaphan auf Krebszellen der Prostata [62].


Chlorogensäure:

Chlorogensäure aus grünen Kaffeeebohnen verändert die Polarisierung der Marophagen von M2 nach M1 [81,82] und ist hoch bioverfügbar [83]. Chlorogensäure hemmt die DNA-Einzelstrangreparatur (PARP) [95] und wirkt somit synergistisch mit einer ADT [96].


Hydroxycitronensäure und alpha-Liponsäure:

Die beiden Säuren beeinflussen den Glukosestroffwechsel von Tumoren, hemmen den Warburgeffekt [84].


PSK (Polysaccharide Krestin):

Unterstützt gegen Her2/neu gerichtete Immuntherapien, indem die NK-Zellen aktiviert werden [88]. Her2 drosselt die Immunogenität von Zellen, so dass sie im Extremfall nur noch von NK-Zellen angegriffen werden können.


Indole-3-carbinol: [100,101,102]


Löwenzahn: [107]


Chitrak-Pulver (Plumbago): [108]


Chaga-Pulver (Betulinsäure): [109]


Synergien zwischen ADT und Polyphenolen:

Die Polyphenole wirken nachgewiesenermaßen auch auf CSC [13], während ADT nur die weniger gefährlichen ausdifferenzierten Prostatazellen erreicht, da nur diese den Androgenrezeptor produzieren. Die Polyphenole hemmen die alternativen Signalwege, vor allem PI3K-AKT-mTOR sowie NF-kappa-B und STAT3 , die bei ADT-Monotherpie in kurzer Zeit zur Kastrationsresistenz und damit zur Wirkungslosigkeit der ADT führen [4,5,6,7,27]. Crosstalks zwischen alternativen Signalwegen werden unterbunden [30]. Sulforaphan drosselt aktiv die Expression des Androgenrezeptors in Krebszellen der Prostata [63].


Synergien zwischen Immuntherapien und ADT:

Der günstigste Zeitpunkt für eine Immuntherapie mit synthetischen Peptiden/Imiquimod ist nach Beginn der ADT mit Leuprolide. In einer Phase II-Studie wurde das gezeigt [49]. Durch Abfall des Testosteronspiegels wid das Mikromilieu des Tumors auf Th1/Th17 umgestellt und gleichzeitig durch Apoptose der Tumorzellen vermehrt immunogenes Material freigesetzt. Die Polarisierung auf Th1/Th17 geschieht 3-fach durch Bifidobakterien/Inulin, ADT [20] und Imiquimod [36]. Die Kombination aus ADT und einem Antikörper, der PSMA adressiert, zeigt eine synergistische Wirkung [25].


Synergien zwischen Immuntherapien und Polyphenolen:

EGCG verstärkt DC-basierte Immuntherapien durch Erzeugung (zusammen mit ADT) von immunogenem Zelldebris. DCs werden durch EGCG erst in höheren Konzentrationen gehemmt, in üblicherweise erreichbaren Konzentrationen verstärkt es Immuntherapien und hat zu lang anhaltenden Erfolgen von Immuntherapien geführt [31]. EGCG hemmt die M2-Polarisierung von TAMs [50] ebenso wie Curcumin [51]. Polyphenole hemmen mTOR, was zu einer verstärkten Immuntherapie führt [32]. Polyphenole führen außerdem zu einer Unterdrückung spezieller suppressiver Immunzellen (MDSCs), die gerade bei fortgeschrittenem Prostatakrebs eine entscheidende Rolle spielen [21,23]. Curcumin drosselt den Immunsuppressiv-Rezeptor CTLA-4 und löst damit die "Immunbremse" im Tumor [11], aktiviert NK-Zellen [12] und verstärkt Immunisierungen mit synthetischen Peptiden, indem es das Mikromilieu des Tumors aufbricht [65]. Die Induktion der Phagozytosetätigkeit von Makrophagen durch Imiquimod wird möglicherweise durch Curcumin/EGCG noch verstärkt, da diese Polyphenole in Tumorzellen NF-kappa-B drosseln, welches wiederum direkt für das "don't-eat-me"-Signal (CD47) der Krebszellen verantwortlich ist. Die polyphenolinduzierte Drosselung von NF-kappa-B in Makrophagen führt dagegen zur Aufhebung der Immunsuppression und einer Polarisierung zum Typ M1 [73]. Ganz allgemein geht man davon aus, dass sich Immun- und Chemotherapie (Polyphenole sind als Chemotherapeutika zu betrachten) gegenseitig verstärken [22]. Curcumin hemmt das Enzym IDO und wirkt so dessen immunsupressiver Wirkung entgegen [74].


Synergien zwischen Immuntherapien und bakteriellen Infektionen:

Eine Infektion von Prostatagewebe mit E. coli, welches Blasen- und Prostataentzündungen verursacht, hat einer Immuntherapie gegen Prostatakrebs zur Wirksamkeit verholfen, indem das Mikromilieu entscheidend verbessert und der Tumorstatus dadurch von "cold" auf "hot" geschaltet wurde [106]. Wurde dadurch im März 2018 der PSA-Abfall von 0,05 auf 0,03 bewirkt, zumal auf dem letzten PSMA-PET eine Läsion am Blasenhals (Schnittrand oder Metastase) identifiziert wurde?


Synergien zwischen Fiebertherapie und Polyphenolen:

Durch Suppression des Hitzeschockproteins HSP70 mit dem Polyphenol Quercetin konnte erreicht werden, dass Thyroidtumoren sich nach Anwendung von LPS und Hyperthermie um 90% verkleinerten [67]. HSP70 wird auch durch EGCG und Sulforaphan supprimiert.

Immunisierung mit synthetischen Peptiden

PCA spricht auf Immunisierung mit synthetischen Peptiden gut an [44]. Imiquimod kann als Adjuvans für die Immunisierung mittels synthetischer Peptide eingesetzt werden [36,37]. Dabei wird durch Antigengabe und gleichzeitige Stimulierung von TLR4 und TLR7 eine Infektion mit einzelsträngigen Viren wie Influenza simuliert (Virenhülle und ssRNA) [42,43]. Eine Verletzung der Haut an der Impfstelle löst weitere sog. danger-Signale aus und führt zu wesentlich besseren Impfresultaten [71,72].

Allerdings wurden in manchen Settings erhöhte IL-10- und IL-8-Spiegel beobachtet, die dann durch Anlockung und Vermehrung von Suppressorzellen (Treg, MDSC) die Immunantwort abschwächten. Durch Antikörper gegen IL-10 konnte in diesen Fällen aber wieder eine Immunisierung erreicht werden. Imiquimod wäre demnach zusammen mit Polyphenolen wie EGCG oder Curcumin - beide Hemmer des immunsuppressiven IL-8 - hervorragend geeignet, eine topikale Immunisierung mit kurzen Peptiden von PSA, PSMA, PSCA, PAP und Survivin zu unterstützen. Zusätzlich zu Imiquimod (TRL7) sollten noch weitere Adjuvantien wie LPS gramnegativer Bakterien (TRL4) eingesetzt werden, um Synergien zu nutzen, die in vielen Settings nachgewiesen wurden [41]. Durch topikale Anwendung der TLR-Agonisten wird verhindert, dass sie in Kontakt mit den PCA-Zellen treten, denn die direkten Auswirkungen sind nicht vollständig aufgeklärt (LPS hätte mit Sicheheit eine tumorfördernde Wirkung) [15]. Lipoteichonsäure und Peptidoglycan grampositiver Bakterien (TRL2) spielen im Setting mit TRL7 keine Rolle oder sind sogar kontraproduktiv, da die Langerhans'schen Zellen der Haut darauf mit Immunsuppression reagieren. Die Peptide müssen passend zum HLA-Typ, in meinem Fall zu den HLA-Allelen A1 und A24 gewählt werden.

Die Typisierung wird z.B. von potenziellen Knochenmarksspendern erfasst. Da während der ADT im Wesentlichen nur CSC überleben, kommen zu diesem Zeitpunkt nur Peptide von Proteinen in Frage, die auch in CSC exprimiert werden, also PSCA, PSMA und Survivin. Wenn bereits kastrationsresistente Zellen vorhanden sind, sollten sie unter ADT besonders gut auf PSMA-basierte Therapien ansprechen, da gezeigt wurde, dass die Expression von PSMA durch ADT bis zu 10-fach zunimmt [45]. Da bei Prostatakrebs häufig die HLA-Allelle verändert werden oder ganz fehlen, am besten Peptide wählen, die für beide HLA-Allele spezifisch sind. CSC können aber nach gängiger Auffassung nie alle HLA-Allele verlieren, da sie sonst den natürlichen Killerzellen NK zum Opfer fielen.

Verwendete Peptide:
PSMA_624-632 HLA-A24
PSCA_76†“84 HLA-A24
Survivin_93-101 HLA-A1 (mit einem "T" anstelle von "E" an Position 2)
HER-2/neu_776-790 (Ii-key/HER-2 oder AE37), besonders geeignet für HLA-A24/DR11
IDO1_297-306 HLA-A24 [91]
CDCA1_56-64 HLA-A24 [93]
HTERT_766-780 HLA-A24/B8/DR11

Tumormaterial, das von der Prostata und von Metastasen in beiden OPs gewonnen wurde, war zu 20-30% HER2/neu-positiv, was insgesamt einem Grad 2+ entspricht. Eine HER2-Genamplifikation war hingegen nicht nachweisbar, wie es bei PCA auch nicht zu erwarten ist. Es ist inzwischen bekannt, dass insbesondere die Knochenmetastasen in den meisten Fällen HER2-getrieben sind [87].

Die verwendeten (kurzen) Peptide binden nur an MHC I-Rezeptoren und solten daher nur vorübergehende Immunantworten auf der Grundlage von CTL vom Typ CD8 erzeugen. Es konnte aber gezeigt werden, dass dabei auch CD4-Helferzellen (MHC II) erzeugt werden, die für eine lang anhaltende Immunisierung und das immunologische Gedächtnis verantwortlich sind [47]. Survivin_93-101 (HLA-A1) wurde erfolgreich in einer Impfstudie mit Melanompatienten eingesetzt. Es hat dabei spezifische T-Zellen aktiviert und das Überleben entscheidend verlängert [66]. Außerdem wurde gezeigt, dass die Reaktion auf die Impfung, d.h. eine Entzündungsreaktion, einen Surrogatmarker für den Erfolg der Impfung darstellt.

Die Petide wurden in 100% DMSO gelöst. LPS wurde aus Mutaflor (Escherichia coli nissle 1917) hergestellt, indem der Inhalt einer Kapsel 20' in 70% Isopropanol gekocht und mit 1 ml Nivea Body Lotion verrührt wurde. Die Haut wurde nach dem Schleifen mit Sandpapier (2 Kreise je 7 cm auf Höhe des Bauchnabels, links und rechts) mit 70% Isopropanol gereinigt und mit einer Mischung aus 1,4 ml 70% Isopropanol + 0,1 ml Propylenglykol + 0,1 ml Mentholöl + 0,1 ml Eucalyptusöl behandelt [34,35]. Die Peptide wurden über eine Zeitraum von 2,5 h in 5 Portionen mit einem Pinsel auf die vorbereiteten Hautareale aufgetragen. Aldara-Creme wurde über eine Zeitraum von 2,5 h in 3 Portionen aufgetragen. In einem der beiden Areale wurde die erste Gabe von Aldara-Creme durch die Gabe von LPS ersetzt (die richtige Reihenfolge der Adjuvantien - LPS für TLR4 und Imiquimod für TLR7 - kann die Wirkung vervielfachen [40]). Bei der 5. Immunisierung wurden LPS, Aldara-Creme und Peptide gemischt und aufgetragen. Die Impfstelle wurde mit einem wasserdichten Pflaster mit einer dünnen Gazeschicht abgedeckt, um eine Langzeitwirkung zu erreichen. Nach 4 h und 12 h wurde das Gemisch "nachgefüllt". Das Pflaster wurde nach 20 h entfernt.

Bei der 6. Immunisierung wird ähnlich wie bei Immunisierung 1-4 verfahren. In beiden Hautarealen wird gleich verfahren und einmalig vor der Anwendung von LPS eine Squalan-Tween-80-(5%, 2%)-Emulsion aufgetragen. Die Emulsion ähnelt damit dem Montanide-Adjuvant, welches Squalen enthält und auf Monozyten wirkt sowie die Zytokinproduktion anregt. Squalen verstärkt die Wirkung von TLR4-Agonisten [53]. Die Emulsion entfaltet wie Montanide keine nennenswerte Depotwirkung, 3 Peptid-Aliquots werden daher zu den Zeitpunkten 0h, 2h und 12h aufgetragen. Je ein Sachet Aldaracreme wird als zweites Adjuvant je Hautareal nach der Peptidgabe zu den Zeitpunkten 2h sowie 12h aufgetragen.

Bei der 7. Immunisierung wird ähnlich wie bei Immunisierung 6 verfahren. Auf ein münzgroßes Hautareal, jedesmal vorbereitet wie bei Immunisierungen 1-4, wird auf Höhe des Bauchnabels an 6 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen die Peptidmischung (insgesamt 0,6 bis 0,8 mg), LPS und ca. 1/3 Sachet Aldaracreme aufgepinselt. Diese Variante sollte im Gegensatz zu den früheren Vorgehensweisen besser geeignet sein, auch einen länger anhaltenden Schutz zu vermitteln [69,70]. Die täglich wiederholte, punktuelle Peptidgabe ist dabei ebenso gut wie eine kontinuierliche Gabe [70] und es kann die Peptidmenge einer sigmoiden Kurve angepasst werden.

Bei der 8. Immunisierung werden je 0,4 bis 0,5 mg der Peptide (in 0,1 ml DMSO + 0,2 bis 0,4 ml sterile NaCl bzw. ab Mai 2017 in einer w/o-Squalan-Emulsion ähnlich Montanide) seitlich etwas unterhalb der Höhe des Bauchnabels subkutan gespritzt. Vor der Impfung wird über der Impfstelle ein ca. 1 qcm-großes Areal mit Schleifpapier angeschliffen [80]. Sofort nach der Impfung und an 2 - 3 Tagen danach im Abstand von 12h wird eine kleine Menge Aldaracreme (je ca. 1/3 Beutel) auf die aufgerauhte Stelle aufgetragen. Ab März 2017 wird nach 24h und 48h zusätzlich LPS (Mutaflor in Isopropanol gekocht und in Niveacreme eingearbeitet) aufgetragen. Die ersten 5 bis 6 Impfungen erfolgen im Abstand von 2 Tagen immer an etwa derselben Stelle, die weiteren Impfungen - 1 x im Abstand von einer Woche, 1 x im Abstand von 2 Wochen, dann im Abstand von je 4 Wochen zur vorhergehenden Impfung - abwechseld an der linken oder rechten Impfstelle.

9. Wiederholte Immunisierung mit 0,5 mg synthetischem MHC II-spezifischem Peptid AE37 von Her2/neu (besonders geeignet für meine HLA-Typen A24 und DR11) [86]. Immunisierung 6x im Monatsabstand, dann im Abstand von 6 Monaten. Lösung des Peptids in Saline, ab Juni in einer w/o-Squalan-Emulsion ähnlich Montanide, topikal Aldara + LPS wie in der 8. Immunisierung.

10. Wiederholte Immunisierung mit MHC I-spezifischen Peptiden CDCA1 und IDO1 (je 0,5 mg) ab 03.09.2017. Peptide in einer w/o-Squalan-Emulsion ähnlich Montanide verarbeitet, + 80 Mikrogramm Adjuvans Pam3Cys (kurz mit Ultraschall behandelt), mehrmals topikal Aldara + LPS wie in der 8. Immunisierung. Es wird ab Tag 3 der Impfung, also nach Aldara und LPS, über mehrere Tage PSK in Creme auf die Schleifstellen aufgetragen.

Herstellung einer w/o-Squalan-Emulsion ähnlich Montanide: 85% Squalan + 15 bis 20% Sojalecithin (flüssig in Öl) steril filtrieren (0,2 Micrometer), 2:1 bis 3:1 mit Peptid emulgieren.

Ab Juli 2017 enthält die Impfemulsion zusätzlich das Adjuvans Pam3Cys (aktiviert TLR2) und es wird ab Tag 3 der Impfung, also nach Aldara und LPS, über mehrere Tage PSK in Creme auf die Schleifstellen aufgetragen.

Ab September 2017 wird bei der erstmaligen Verabreichung eines Peptids 8 bis 10 Tage nach Beginn der Immunisieruing nochmals 1 Beutel Aldara in etwa 4 oder 5 Portionen im Abstand von 12 Stunden aufgetragen.

Chitosan wird vorerst nicht eingesetzt, da es die TLR4-Bindung von LPS abschwächt und schwierig in Lösung zu bringen ist.

Die Kosten für diese Therapie belaufen sich auf etwa 300 € pro Peptid der Länge 9. Längere Peptide entsprechend teurer.

Mit einem DTH ("delayed type hypersensitivity")-Test kann die Induktion spezifischer zytotoxischer T-Zellen nachgewiesen werden. Bei Verwendung einer w/o-Emulsion ist die Granulombildung aussagekräftig.

Weitere Therapieoptionen

Checkpoint-Inhibitoren: Ipilimumab
Checkpoint-Inhibition: Peptid-Vakzine gegen PD-L1- oder IDO1-Epitope
Checkpoint-Inhibition von IDO1: Celebrex [89]
CD47-Blockade
Weitere Polyphenole, Genistein, modifiziertes Citruspektin MCP etc.
Synthetische PI3K-Hemmer
PSMA-Actinium/Luthetium Antikörpertherapie (Heidelberg)
Nanopartikel: PSMA-Chitosan
Nanopartikel: Polyphenole + Chitosan, Alginat, TPP etc.
Nanopartikel: Liposomale Nanopartikel/Leukozyten + TRAIL
Nanopartikel: Chitosan + Doxorubicin
Nanopartikel: LDL + Fish oil
Immuntherapie mit Sipuleucel-T, PROSTVAC-VF
Immuntherapie mit Dendritischen Zellen: DCs mit PSA/PSMA/PSCA/PAP/Survivin (Peptide oder RNA/DNA) primen
Immuntherapie mit Onkolytischen Viren (IOZK)
Immuntherapie mit personalisierter RNA-Vakzine
Immuntherapie mit CPMV
Enzalutamid, Abirateron
Chemotherapie (+ADT)
Metronomische Therapieformen, z.B. TLR-Agonisten + Cyclophosphamid
Hyperthermie, auch lokal
Isolation und Sequenzierung von CTCs
Bipolar Androgen Therapy/Rapid Androgen Cycling/HTS (High Testosterone) [77,78]
Allogeneic Natural Killer Cell Therapy
Ailanthone für CRPC
Syrosingopine/Metformin [85]
Cyber-Knife
Exom-Sequenzierung der ctDNA
Etoricoxib und ADT [90,92]
Therapie nach Vogelhuber [94]
Solanin [97,98,103,104,105]
Lapatinib, Trastuzumab (Her2/neu-Inhibitoren)
Palbociclip (CDK4/6)
Olaparib, Rucaparib (PARP-Inhibitoren bei Vorliegen von BRCA1/2- und/oder ATM-Mutation)
Metformin [110]
Radix bupleuri [111]
Celebrex [112]

Abkürzungen

ADT, Androgen Deprivation Therapy
CPMV, Cowpea Mosaic Virus
CSC, Cancer Stem Cells
CTC, Circulating Tumor Cells
ctDNA, Circulating Tumor DNA
CTL, Cytotoxic T Lymphocyte
DC, Dendritic Cells
DTH, Delayed Type Hypersensitivity
EGCG, Epigallo-Catechin-Gallate
GTP, Green Tea Polyphenols
HLA, Human Leukocyte Antigen
IDO, Indolamine-2,3-dioxygenase
LPS, Lipopolysaccharide
MDSC, Myeloid derived Suppressor Cells
MHC, Major Histocompatibility Complex
NK, Natural Killer Cells
PAP, Prostatic Acid Phosphatase
PCA, Prostate Cancer
PSK, Polysaccharide Krestin
PSA, Prostate specific Antigen
PSADT, PSA doubling Time
PSCA, Prostate Stem Cell Antigen
PSMA, Prostate specific Membrane Antigen
TAM, Tumor associated Macrophage
Th1, T Helper Cells Type 1
Th2, T Helper Cells Type 2
Th17, T Helper Cells Type 17
TLR, Toll like Receptor (des angeborenen Immunsystems)

Ausgewählte Literatur

[1] http://www.nature.com/pcan/journal/v17/n2/full/pcan20146a.html
Prostate Cancer and Prostatic Disease (2014) 17, 180†“186; doi:10.1038/pcan.2014.6; published online 11 March 2014
A double-blind, placebo-controlled randomised trial evaluating the effect of a polyphenol-rich whole food supplement on PSA progression in men with prostate cancer†”the UK NCRN Pomi-T study
R Thomas1,2,3, M Williams1, H Sharma1, A Chaudry2 and P Bellamy3

[2] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4576954/
BMB Rep. 2015 Aug 31; 48(8): 461†“466.
doi:  10.5483/BMBRep.2015.48.8.216
Synergistic effect of curcumin on epigallocatechin gallate-induced anticancer action in PC3 prostate cancer cells
Dae-Woon Eom,1,# Ji Hwan Lee,2,# Young-Joo Kim,2 Gwi Seo Hwang,3 Su-Nam Kim,2 Jin Ho Kwak,4 Gab Jin Cheon,5 Ki Hyun Kim,6 Hyuk-Jai Jang,4 Jungyeob Ham,2 Ki Sung Kang,3,* and Noriko Yamabe3,*

[3] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18406041
http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(08)00375-8/pdf/chemoprevention-of-human-prostate-cancer-by-green-tea-catechins-two-years-later-a-follow-up-update
Eur Urol. 2008 Aug;54(2):472-3. doi: 10.1016/j.eururo.2008.03.100. Epub 2008 Apr 4.
Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update.
Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S.

[4] http://mct.aacrjournals.org/content/13/5/1021
Mol Cancer Ther
2014;13:1021-1031. Published OnlineFirst April 18, 2014.
Picking the Point of Inhibition: A Comparative Review of PI3K/AKT/mTOR Pathway Inhibitors
Rodrigo Dienstmann, Jordi Rodon, Violeta Serra, et al.

[5] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3775843/
Anticancer Agents Med Chem. 2013 Sep; 13(7): 967†“970.
Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling by Natural Products
Shile Huang

[6] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4023363/
Asian J Androl. 2014 May-Jun; 16(3): 378†“386.
Published online 2014 Apr 18. doi:  10.4103/1008-682X.122876
PI3K-AKT-mTOR signaling in prostate cancer progression and androgen deprivation therapy resistance
Merritt P Edlind1 and Andrew C Hsieh2

[7] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24735368
Curr Med Chem. 2014;21(26):3048-56.
Targeting drug-resistant prostate cancer with dual PI3K/mTOR inhibition.
Tang KD, Ling MT1.

[8] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3189735/
Int J Mol Sci. 2011; 12(9): 5592†“5603.
Published online 2011 Aug 31. doi:  10.3390/ijms12095592
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) for Clinical Trials: More Pitfalls than Promises?
Derliz Mereles1,* and Werner Hunstein2

[9] http://www.omicsonline.org/open-access/sulforaphane-inhibits-metastatic-events-in-breast-cancer-cells-through-geneticand-epigenetic-regulation-2157-2518-1000231.php?aid=59144
Roy M, Sarkar R, Mukherjee S, Mukherjee A, Biswas J (2015)
Sulforaphane Inhibits Metastatic Events in Breast Cancer Cells through Genetic and Epigenetic Regulation.
J Carcinog Mutagen 6: 231. doi:10.4172/2157-2518.1000231

[10] http://ar.iiarjournals.org/content/35/2/599.full
ANTICANCER RESEARCH 35: 599-614 (2015)
Curcumin and Cancer Stem Cells: Curcumin Ηas Asymmetrical Effects on Cancer and Normal Stem Cells
PETER P. SORDILLO and LAWRENCE HELSON

[11] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22749847
Int Immunopharmacol. 2012 Sep;14(1):99-106. doi: 10.1016/j.intimp.2012.06.016. Epub 2012 Jun 29.
Curcumin inhibits suppressive capacity of naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells in mice in vitro.
Zhao GJ1, Lu ZQ, Tang LM, Wu ZS, Wang DW, Zheng JY, Qiu QM.

[12] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488907000997
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research
Volume 1773, Issue 7, July 2007, Pages 1116†“1123
Curcumin reverses breast tumor exosomes mediated immune suppression of NK cell tumor cytotoxicity
Huang-Ge Zhanga, d, , , Helen Kimc, Cunren Liua, Shaohua Yua, Jianhua Wanga, William E. Grizzleb, Robert P. Kimberlya, Stephen Barnesc

[13] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4290892/
Anticancer Res. Author manuscript; available in PMC 2015 Jan 12.
Published in final edited form as:
Anticancer Res. 2015 Jan; 35(1): 39†“46.
Curcumin and Epigallocatechin Gallate Inhibit the Cancer Stem Cell Phenotype via Down-regulation of STAT3†“NFκB signaling
Seyung S. Chung1 and Jaydutt V. Vadgama1,2,3

[14] http://www.hoajonline.com/jctr/2049-7962/1/30
Venier NA, Colquhoun AJ, Fleshner NE, Klotz LH and Venkateswaran V:
Lycopene enhances the anti- proliferative and pro-apoptotic effects of capsaicin in prostate cancer in vitro.
Journal of Cancer Therapeutics and Research 2012, 1:30.
http://dx.doi.org/10.7243/2049-7962-1-30

[15] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4107957/
Front Immunol. 2014; 5: 352.
Published online 2014 Jul 23. Prepublished online 2014 Apr 8. doi:  10.3389/fimmu.2014.00352
Toll-Like Receptors and Prostate Cancer
Shu Zhao,1,2,†  Yifan Zhang,1,†  Qingyuan Zhang,2 Fen Wang,1 and Dekai Zhang1,*

[16] http://www.jci.org/articles/view/61034
The Journal of Clinical Investigation
http://www.jci.org
Volume 122, Number 2
February 2012
Imiquimod clears tumors in mice independent of adaptive immunity by converting pDCs into tumor-killing effector cells
Barbara Drobits,1 Martin Holcmann,1 Nicole Amberg,1 Melissa Swiecki,2 Roland Grundtner,1 Martina Hammer,1 Marco Colonna,2 and Maria Sibilia1

[17] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21369648
J Drugs Dermatol. 2011 Mar;10(3):302-5.
Regression of internal melanoma metastases following application of topical imiquimod to overlying skin.
Miller AK1, Dusing R, Meggison A, Aires D.

[18] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4002679/
Cell Mol Immunol. 2010 Sep; 7(5): 381†“388.
Published online 2010 Jun 14. doi:  10.1038/cmi.2010.30
The TLR7 agonists imiquimod and gardiquimod improve DC-based immunotherapy for melanoma in mice
Fang Ma, Jianhua Zhang, Jian Zhang, and Cai Zhang

[19] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3525638/
Oncoimmunology. 2012 Dec 1; 1(9): 1661†“1663.
doi:  10.4161/onci.22033
How imiquimod licenses plasmacytoid dendritic cells to kill tumors
Martin Holcmann, Barbara Drobits, and Maria Sibilia*

[20] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3673717/
Prostate. Author manuscript; available in PMC 2013 Aug 1.
Published in final edited form as:
Prostate. 2012 Aug 1; 72(11): 1239†“1247.
Published online 2011 Dec 27. doi:  10.1002/pros.22476
T CELLS LOCALIZED TO THE ANDROGEN-DEPRIVED PROSTATE ARE TH1 AND TH17 BIASED
Matthew D. Morse1,2 and Douglas G. McNeel2,*

[21] http://www.sciencedaily.com/releases/2015/12/151221133834.htm
University of Texas M. D. Anderson Cancer Center.
Immune suppressor cells identified for advanced prostate cancer: Study reveals MDSCs as likely target for therapy development.
ScienceDaily, 21 December 2015

[22] http://www.nature.com/mt/journal/v15/n8/full/6300221a.html
Molecular Therapy (2007) 15 8, 1558†“1563. doi:10.1038/sj.mt.6300221
Chemotherapy Enhances CD8+ T Cell-mediated Antitumor Immunity Induced by Vaccination With Vaccinia Virus
Chung Kil Song1,2, Hee Dong Han3, Kyung Hee Noh3, Tae Heung Kang3, Yong Sung Park3, Jin Hee Kim3, Eun Suk Park2, Byung Cheol Shin1 and Tae Woo Kim3,4

[23] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3594479/
Clin Cancer Res. Author manuscript; available in PMC 2014 Mar 1.
Published in final edited form as:
Clin Cancer Res. 2013 Mar 1; 19(5): 955†“957.
Published online 2013 Feb 21. doi:  10.1158/1078-0432.CCR-12-3792
Reading the Tea Leaves of Tumor-Mediated Immunosuppression
Rimas J. Orentas

[24] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25655047
J Nutr Biochem.
2015 Apr;26(4):408-15. doi: 10.1016/j.jnutbio.2014.11.017. Epub 2015 Jan 15.
Sensitization to docetaxel in prostate cancer cells by green tea and quercetin.
Wang P1, Henning SM2, Heber D2, Vadgama JV3.

[25] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25327687
Prostate. 2015 Feb 15;75(3):242-54. doi: 10.1002/pros.22910. Epub 2014 Oct 18.
Synergistic co-targeting of prostate-specific membrane antigen and androgen receptor in prostate cancer.
Murga JD1, Moorji SM, Han AQ, Magargal WW, DiPippo VA, Olson WC.

[26] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3634863/
Eur Urol. Author manuscript; available in PMC 2015 Mar 1.
Published in final edited form as:
Eur Urol. 2014 Mar; 65(3): 620†“627.
Published online 2012 Dec 6. doi:  10.1016/j.eururo.2012.11.052
Detectable Prostate-Specific Antigen Nadir During Androgen-Deprivation Therapy Predicts Adverse Prostate Cancer Specific Outcomes: Results from the SEARCH Database
Christopher J. Keto,a,b William J. Aronson,c,d Martha K. Terris,e,f Joseph C. Presti,g,h Christopher J. Kane,i Christopher L. Amling,j and Stephen J. Freedlanda,b,*

[27] http://mct.aacrjournals.org/content/12/11/2342.long
Mol Cancer Ther. 2013 Nov;12(11):2342-55. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0032. Epub 2013 Aug 21.
Synergistic targeting of PI3K/AKT pathway and androgen receptor axis significantly delays castration-resistant prostate cancer progression in vivo.
Thomas C1, Lamoureux F, Crafter C, Davies BR, Beraldi E, Fazli L, Kim S, Thaper D, Gleave ME, Zoubeidi A.

[28] http://www.sciencemag.org/content/350/6264/1084
Science. 2015 Nov 27;350(6264):1084-9. doi: 10.1126/science.aac4255. Epub 2015 Nov 5.
Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy.
Sivan A1, Corrales L1, Hubert N2, Williams JB1, Aquino-Michaels K3, Earley ZM2, Benyamin FW1, Lei YM2, Jabri B2, Alegre ML2, Chang EB2, Gajewski TF4.

[29] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2880428/
Breast Cancer Res. 2010; 12(1): R8.
Published online 2010 Jan 15. doi:  10.1186/bcr2473
(-)-Epigallocatechin gallate sensitizes breast cancer cells to paclitaxel in a murine model of breast carcinoma
Ting Luo,#1 Jiao Wang,#2 Yancun Yin,1 Hui Hua,1 Jing Jing,3 Xiangming Sun,1 Minjing Li,1 You Zhang,1 and Yangfu Jiang1

[30] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3157296/
Cancer Cell. Author manuscript; available in PMC 2011 Aug 17.
Published in final edited form as:
Cancer Cell. 2011 Jun 14; 19(6): 792†“804.
Published online 2011 May 27. doi:  10.1016/j.ccr.2011.05.006
Cell Autonomous Role of PTEN in Regulating Castration-Resistant Prostate Cancer Growth
David J Mulholland,1 Linh M. Tran,1 Yunfeng Li,1 Houjian Cai,2 Ashkan Morim,1 Shunyou Wang,1 Seema Plaisier,1 Isla P. Garraway,3 Jiaoti Huang,4 Thomas G. Graeber,1 and Hong Wu1,5,*

[31] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181129/
Cancer Res. Author manuscript; available in PMC 2011 Sep 27.
Published in final edited form as:
Cancer Res. 2007 Jan 15; 67(2): 802†“811.
doi:  10.1158/0008-5472.CAN-06-2638
Epigallocatechin-3-Gallate Enhances CD8+ T Cell†“Mediated Antitumor Immunity Induced by DNA Vaccination
Tae Heung Kang,1 Jin Hyup Lee,3 Chung Kil Song,2 Hee Dong Han,2 Byung Cheol Shin,2 Sara I. Pai,7 Chien-Fu Hung,3 Cornelia Trimble,3,4,5 Jong-Seok Lim,8 Tae Woo Kim,1,8 and T-C. Wu3,4,5,6

[32] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3424310/
J Immunol. 2012 Sep 1; 189(5): 2151†“2158.
Published online 2012 Jul 23. doi: 10.4049/jimmunol.1103741
Inhibition of mTOR promotes dendritic cell activation and enhances therapeutic autologous vaccination in mice
Eyal Amiel,* Bart Everts,†  Tori C. Freitas,* Irah L. King,* Jonathan D. Curtis,†  Erika L. Pearce,†  and Edward J. Pearce† 

[33] http://www.nature.com/nnano/journal/vaop/ncurrent/full/nnano.2015.292.html
Nature Nanotechnology | Article
In situ vaccination with cowpea mosaic virus nanoparticles suppresses metastatic cancer
P. H. Lizotte, A. M. Wen, M. R. Sheen, J. Fields, P. Rojanasopondist, N. F. Steinmetz & S. Fiering

[34] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16025846
Drug Deliv. 2005 May-Jun;12(3):165-9.
Effect of penetration enhancers on the transdermal delivery of bupranolol through rat skin.
Babu RJ1, Pandit JK.

[35] http://www.google.com/patents/US4931283
US 4931283 A
Menthol enhancement of transdermal drug delivery

[36] https://depts.washington.edu/tumorvac/MultiMedia/Publications/Posters/CancerDiagnostics/CD_Dang_TLR7AgonistImiquimod.pdf
TLR7 Agonist Imiquimod is a Potent Vaccine Adjuvant.
Yushe Dang, Wolfgang M. Wagner, Ekram Gad, Carmen M. Berger, Mary L. Disis
Tumor Vaccine Group, Center for Translational Medicine in Women†™s Health, Seattle, University of Washington

[37] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712678/
Cancers (Basel). 2012 Mar; 4(1): 193†“217.
Published online 2012 Feb 22. doi: 10.3390/cancers4010193
Tumor-Associated Antigens for Specific Immunotherapy of Prostate Cancer
Andrea Kiessling,1 Rebekka Wehner,2 Susanne Füssel,3 Michael Bachmann,2 Manfred P. Wirth,3 and Marc Schmitz2,*

[38] http://www.nature.com/nrurol/journal/v10/n6/full/nrurol.2013.83.html
Nature Reviews Urology 10, 307 (June 2013) | doi:10.1038/nrurol.2013.83
Prostate cancer: Could an antimalarial drug delay the onset of CRPC?
Melanie Clyne

[39] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24662833
Oncogene. 2014 Sep 4;33(36):4521-30. doi: 10.1038/onc.2014.25. Epub 2014 Mar 24.
Targeting autophagy overcomes Enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer cells and improves therapeutic response in a xenograft model.
Nguyen HG1, Yang JC1, Kung HJ2, Shi XB1, Tilki D1, Lara PN Jr3, DeVere White RW4, Gao AC4, Evans CP4.

[40] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3760217/
Nat Immunol. 2005 Aug; 6(8): 769†“776.
Published online 2005 Jul 3. doi: 10.1038/ni1223
Selected TLR agonist combinations synergistically trigger a TH1 polarizing program in dendritic cells
Giorgio Napolitani,1 Andrea Rinaldi,2 Francesco Bertoni,2 Federica Sallusto,1 and Antonio Lanzavecchia1

[41] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3057367/#SD1
Nature. 2011 Feb 24; 470(7335): 543†“547.
doi: 10.1038/nature09737
Programming the magnitude and persistence of antibody responses with innate immunity
Sudhir Pai Kasturi,1,2 Ioanna Skountzou,1,3 Randy A. Albrecht,4 Dimitrios Koutsonanos,3 Tang Hua,1,2 Helder Nakaya,1,2 Rajesh Ravindran,1,2 Shelley Stewart,5 Munir Alam,5 Marcin Kwissa,1,2 Francois Villinger,1,2,6 Niren Murthy,7 John Steel,4 Joshy Jacob,1,2,3 Robert J. Hogan,8 Adolfo García-Sastre,4,9,10 Richard Compans,1,3 and Bali Pulendran1,2,6,*

[42] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014409/
J Nanobiotechnology. 2014; 12: 17.
Published online 2014 Apr 26. doi: 10.1186/1477-3155-12-17
A nanoliposome delivery system to synergistically trigger TLR4 AND TLR7
Christopher B Fox,1 Sandra J Sivananthan,1 Malcolm S Duthie,1 Julie Vergara,1 Jeffrey A Guderian,1 Elliot Moon,2 David Coblentz,2 Steven G Reed,1 and Darrick Cartercorresponding author1,3

[43] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3123022/
Blood. 2011 Jun 16; 117(24): 6542†“6551.
Prepublished online 2011 Apr 14. doi: 10.1182/blood-2010-11-317966
Priming CD8+ T cells with dendritic cells matured using TLR4 and TLR7/8 ligands together enhances generation of CD8+ T cells retaining CD28
Jeffrey S. Pufnock,corresponding author1 Melinda Cigal,1 Lisa S. Rolczynski,1 Erica Andersen-Nissen,2 Mathias Wolfl,3 M. Juliana McElrath,2 and Philip D. Greenberg1

[44] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19267352
Prostate. 2009 Jun 15;69(9):917-27. doi: 10.1002/pros.20941.
Novel multi-peptide vaccination in Hla-A2+ hormone sensitive patients with biochemical relapse of prostate cancer.
Feyerabend S1, Stevanovic S, Gouttefangeas C, Wernet D, Hennenlotter J, Bedke J, Dietz K, Pascolo S, Kuczyk M, Rammensee HG, Stenzl A.

[45] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26576996
EJNMMI Res. 2015 Dec;5(1):66. doi: 10.1186/s13550-015-0145-8. Epub 2015 Nov 17.
Alterations in androgen deprivation enhanced prostate-specific membrane antigen (PSMA) expression in prostate cancer cells as a target for diagnostics and therapy.
Meller B1, Bremmer F2, Sahlmann CO3, Hijazi S4, Bouter C3, Trojan L4, Meller J3, Thelen P4.

[46] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25646432
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Feb 17;112(7):2145-50. doi: 10.1073/pnas.1424907112. Epub 2015 Feb 2.
Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide: roles of TLR and Btk.
Feng M1, Chen JY1, Weissman-Tsukamoto R1, Volkmer JP1, Ho PY1, McKenna KM1, Cheshier S2, Zhang M2, Guo N1, Gip P1, Mitra SS2, Weissman IL3.

[47] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26563311
Cancer Immunol Res. 2016 Jan;4(1):18-25. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0105. Epub 2015 Nov 12.
Short Peptide Vaccine Induces CD4+ T Helper Cells in Patients with Different Solid Cancers.
Gross S1, Lennerz V2, Gallerani E3, Mach N4, Böhm S5, Hess D5, von Boehmer L6, Knuth A6, Ochsenbein A7, Gnad-Vogt U8, Forssmann U9, Woelfel T2, Kaempgen E10.

[48] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22847809
Clin Cancer Res. 2012 Oct 1;18(19):5449-59. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1116. Epub 2012 Jul 30.
Phase I clinical trial of mixed bacterial vaccine (Coley's toxins) in patients with NY-ESO-1 expressing cancers: immunological effects and clinical activity.
Karbach J1, Neumann A, Brand K, Wahle C, Siegel E, Maeurer M, Ritter E, Tsuji T, Gnjatic S, Old LJ, Ritter G, Jäger E.

[49] http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/31/15_suppl/5016
Journal of Clinical Oncology, 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts.
Vol 31, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2013: 5016
© 2013 American Society of Clinical Oncology
A randomized phase II study evaluating the optimal sequencing of sipuleucel-T and androgen deprivation therapy (ADT) in biochemically recurrent prostate cancer (BRPC): Immune results.
Emmanuel S. Antonarakis, Adam S Kibel, George Adams, Lawrence Ivan Karsh, Aymen Elfiky, Neal D. Shore, Nicholas J. Vogelzang, John M. Corman, Robert Claude Tyler, Candice McCoy, Yang Wang, Nadeem A. Sheikh and Charles G. Drake

[50] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24044575
BMC Cancer. 2013 Sep 17;13:421. doi: 10.1186/1471-2407-13-421.
Exosome derived from epigallocatechin gallate treated breast cancer cells suppresses tumor growth by inhibiting tumor-associated macrophage infiltration and M2 polarization.
Jang JY1, Lee JK, Jeon YK, Kim CW.

[51] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25987060
Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(9):3917-22.
Dendrosomal curcumin suppresses metastatic breast cancer in mice by changing m1/m2 macrophage balance in the tumor microenvironment.
Shiri S1, Alizadeh AM, Baradaran B, Farhanghi B, Shanehbandi D, Khodayari S, Khodayari H, Tavassoli A.

[52] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27096951
PLoS One. 2016 Apr 20;11(4):e0152402. doi: 10.1371/journal.pone.0152402. eCollection 2016.
Aspirin in the Treatment of Cancer: Reductions in Metastatic Spread and in Mortality: A Systematic Review and Meta-Analyses of Published Studies.
Elwood PC1, Morgan G1,2, Pickering JE1, Galante J3, Weightman AL1,4, Morris D1, Kelson M1, Dolwani S1.

[53] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25367751
Eur J Immunol. 2015 Feb;45(2):407-17. doi: 10.1002/eji.201444543. Epub 2014 Dec 3.
Squalene emulsion potentiates the adjuvant activity of the TLR4 agonist, GLA, via inflammatory caspases, IL-18, and IFN-γ.
Desbien AL1, Reed SJ, Bailor HR, Dubois Cauwelaert N, Laurance JD, Orr MT, Fox CB, Carter D, Reed SG, Duthie MS.

[54] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24669294
F1000Prime Rep. 2014 Mar 3;6:13. doi: 10.12703/P6-13. eCollection 2014.
The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment.
Martinez FO1, Gordon S2.

[55] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25833062
Prostate. 2015 Jul 1;75(10):1020-33. doi: 10.1002/pros.22983. Epub 2015 Apr 2.
TLR4 activation by lipopolysaccharide confers survival advantage to growth factor deprived prostate cancer cells.
Jain S1,2, Suklabaidya S1,2, Das B1, Raghav SK1, Batra SK3, Senapati S1.

[56] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25976513
Nat Rev Immunol. 2015 Jun;15(6):335-49. doi: 10.1038/nri3843. Epub 2015 May 15.
Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat.
Evans SS1, Repasky EA1, Fisher DT1.

[57] https://www.wiv-isp.be/QML/activities/external_quality/rapports/_down/immunoassays/2015/IA-2015-3-F.pdf
Immunoessais, rapport global définitif 2015/3.
Date de publication:30/10/2015
ISP-2015/3/Immunoessais/117
Expertise, prestations de service et relations clients
Qualité des laboratoires médicaux
Rue J. Wytsman, 14
1050 Bruxelles | Belgique

[58] http://www.nature.com/ncomms/journal/v4/n3/full/ncomms2566.html
Nat Commun. 2013;4:1560. doi: 10.1038/ncomms2566.
Aldara activates TLR7-independent immune defence.
Walter A1, Schäfer M, Cecconi V, Matter C, Urosevic-Maiwald M, Belloni B, Schönewolf N, Dummer R, Bloch W, Werner S, Beer HD, Knuth A, van den Broek M.

[59] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23588478
Int J Oncol. 2013 Jun;42(6):2087-93. doi: 10.3892/ijo.2013.1898. Epub 2013 Apr 16.
In vitro and in vivo growth inhibition of prostate cancer by the small molecule imiquimod.
Han JH1, Lee J, Jeon SJ, Choi ES, Cho SD, Kim BY, Kim DJ, Park JH, Park JH.

[60] http://jco.ascopubs.org/content/32/8/e22.long
J Clin Oncol. 2014 Mar 10;32(8):e22-5. doi: 10.1200/JCO.2012.46.4883. Epub 2014 Jan 13.
Imiquimod in the treatment of breast cancer skin metastasis.
Henriques L1, Palumbo M, Guay MP, Bahoric B, Basik M, Kavan P, Batist G.

[61] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21389872
J Immunother. 2011 Apr;34(3):264-9. doi: 10.1097/CJI.0b013e318209eed4.
Topical imiquimod has therapeutic and immunomodulatory effects against intracranial tumors.
Xiong Z1, Ohlfest JR.

[62] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921360
Cancer Res. 2013 Oct 1;73(19):5985-95. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0755. Epub 2013 Aug 6.
Chemoprevention of prostate cancer by d,l-sulforaphane is augmented by pharmacological inhibition of autophagy.
Vyas AR1, Hahm ER, Arlotti JA, Watkins S, Stolz DB, Desai D, Amin S, Singh SV.

[63] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19584240
Mol Cancer Ther. 2009 Jul;8(7):1946-54. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-09-0104. Epub 2009 Jul 7.
D,L-Sulforaphane causes transcriptional repression of androgen receptor in human prostate cancer cells.
Kim SH1, Singh SV.

[64] https://helda.helsinki.fi/handle/10138/19083
https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/19083/biopharm.pdf?sequence=1
PhD Thesis, Faculty of Pharmacy of the University of Helsinki, Finland, 2004.
Biopharmaceutical evaluation of orally and rectally administered hard hydroxypropyl methylcellulose capsules.
O. Honkanen.

[65] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26334519
Mol Ther. 2016 Feb;24(2):364-74. doi: 10.1038/mt.2015.165. Epub 2015 Sep 3.
Curcumin Micelles Remodel Tumor Microenvironment and Enhance Vaccine Activity in an Advanced Melanoma Model.
Lu Y1,2, Miao L1, Wang Y1, Xu Z1, Zhao Y1, Shen Y3, Xiang G2, Huang L1.

[66] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22565484
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3493663/
Cancer Immunol Immunother. 2012 Nov;61(11):2091-103. doi: 10.1007/s00262-012-1266-9. Epub 2012 May 8.
Survivin-specific T-cell reactivity correlates with tumor response and patient survival: a phase-II peptide vaccination trial in metastatic melanoma.
Becker JC1, Andersen MH, Hofmeister-Müller V, Wobser M, Frey L, Sandig C, Walter S, Singh-Jasuja H, Kämpgen E, Opitz A, Zapatka M, Bröcker EB, Thor Straten P, Schrama D, Ugurel S.

[67] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26769848
Oncotarget. 2016 Feb 9;7(6):6878-90. doi: 10.18632/oncotarget.6901.
Targeted near infrared hyperthermia combined with immune stimulation for optimized therapeutic efficacy in thyroid cancer treatment.
Zhou L1, Zhang M2, Fu Q1, Li J1, Sun H1.

[68] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25968598
http://cancerpreventionresearch.aacrjournals.org/content/8/8/712.long
Cancer Prev Res (Phila). 2015 Aug;8(8):712-9. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0459. Epub 2015 May 12.
Effect of Sulforaphane in Men with Biochemical Recurrence after Radical Prostatectomy.
Cipolla BG1, Mandron E2, Lefort JM3, Coadou Y4, Della Negra E5, Corbel L5, Le Scodan R6, Azzouzi AR7, Mottet N8.

[69] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21775679
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3159832/
J Immunol. 2011 Sep 1;187(5):2310-21. doi: 10.4049/jimmunol.1100363. Epub 2011 Jul 20.
Duration of antigen availability influences the expansion and memory differentiation of T cells.
Blair DA1, Turner DL, Bose TO, Pham QM, Bouchard KR, Williams KJ, McAleer JP, Cauley LS, Vella AT, Lefrançois L.

[70] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16552716
Eur J Immunol. 2006 Apr;36(4):842-54.
Long-lived memory CD8+ T cells are programmed by prolonged antigen exposure and low levels of cellular activation.
Bachmann MF1, Beerli RR, Agnellini P, Wolint P, Schwarz K, Oxenius A.

[71] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27624667
Sci Rep. 2016 Sep 14;6:32575. doi: 10.1038/srep32575.
Skin scarification with Plasmodium falciparum peptide vaccine using synthetic TLR agonists as adjuvants elicits malaria sporozoite neutralizing immunity.
Mitchell RA1, Altszuler R1, Frevert U1, Nardin EH1.

[72] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20081864
Nat Med. 2010 Feb;16(2):224-7. doi: 10.1038/nm.2078. Epub 2010 Jan 17.
Epidermal injury and infection during poxvirus immunization is crucial for the generation of highly protective T cell-mediated immunity.
Liu L1, Zhong Q, Tian T, Dubin K, Athale SK, Kupper TS.

[73] http://www.nature.com/nature/journal/vaap/ncurrent/full/nature19834.html
Nature 2016 Sep 19. Epub 2016 Sep 19.
PI3Kγ is a molecular switch that controls immune suppression.
Megan M Kaneda, Karen S Messer, Natacha Ralainirina, Hongying Li, Chris Leem, Sara Gorjestani, Gyunghwi Woo, Abraham V Nguyen, Camila C Figueiredo, Philippe Foubert, Michael C Schmid, Melissa Pink, David G Winkler, Matthew Rausch, Vito J Palombella, Jeffery Kutok, Karen McGovern, Kelly A Frazer, Xuefeng Wu, Michael Karin, Roman Sasik, Ezra E W Cohen, Judith A Varner

[74] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4694876/
Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):25932-42. doi: 10.18632/oncotarget.4577.
Curcumin combined with FAPαc vaccine elicits effective antitumor response by targeting indolamine-2,3-dioxygenase and inhibiting EMT induced by TNF-α in melanoma.
Jiang GM1, Xie WY2, Wang HS3, Du J3, Wu BP1, Xu W2, Liu HF2, Xiao P1, Liu ZG4, Li HY1, Liu SQ2, Yin WJ2, Zhang QG2, Liang JP5, Huang HJ1

[75] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21432863
Prostate. 2011 Nov;71(15):1608-15. doi: 10.1002/pros.21377. Epub 2011 Mar 22.
The change of PSA doubling time and its association with disease progression in patients with biochemically relapsed prostate cancer treated with intermittent androgen deprivation.
Keizman D1, Huang P, Antonarakis ES, Sinibaldi V, Carducci MA, Denmeade S, Kim JJ, Walczak J, Eisenberger MA.

[76] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24373380
BMC Cancer. 2013 Dec 30;13:613. doi: 10.1186/1471-2407-13-613.
A phase II trial of personalized peptide vaccination in castration-resistant prostate cancer patients: prolongation of prostate-specific antigen doubling time.
Noguchi M1, Moriya F, Suekane S, Ohnishi R, Matsueda S, Sasada T, Yamada A, Itoh K.

[77] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/27338150/
Prostate 76 (13), 1218-1226. 2016 Jun 24
Bipolar Androgen Therapy for Men With Androgen Ablation Naïve Prostate Cancer: Results From the Phase II BATMAN Study
MT Schweizer et al.

[78] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17189414
Clin Cancer Res. 2006 Dec 15;12(24):7414-21.
Rapid androgen cycling as treatment for patients with prostate cancer.
Feltquate D1, Nordquist L, Eicher C, Morris M, Smaletz O, Slovin S, Curley T, Wilton A, Fleisher M, Heller G, Scher HI.

[79] https://www.google.com/patents/WO2014094921A1?cl=de&hl=de
Curcuminsolubilisat
WO 2014094921 A1

[80] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24760885
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4097768/
J Virol. 2014 Jul;88(14):7753-63. doi: 10.1128/JVI.00185-14. Epub 2014 Apr 23.
Protective properties of vaccinia virus-based vaccines: skin scarification promotes a nonspecific immune response that protects against orthopoxvirus disease.
Rice AD1, Adams MM1, Lindsey SF1, Swetnam DM1, Manning BR1, Smith AJ1, Burrage AM1, Wallace G1, MacNeill AL2, Moyer RW3

[81] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28045028
http://www.nature.com/articles/srep39011
Sci Rep. 2017 Jan 3;7:39011. doi: 10.1038/srep39011.
Chlorogenic acid inhibits glioblastoma growth through repolarizating macrophage from M2 to M1 phenotype.
Xue N1, Zhou Q1, Ji M1, Jin J1, Lai F1, Chen J1, Zhang M2, Jia J2, Yang H2, Zhang J2, Li W3, Jiang J1, Chen X1.

[82] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26713522
Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2015 Sep;44(5):493-9.
[Combination of lapatinib with chlorogenic acid inhibits breast cancer metastasis by suppressing macrophage M2 polarization].
[Article in Chinese]
Zhang JQ1, Yao ZT1, Liang GK1, Chen X1, Wu HH1, Jin L2, Ding L1.

[83] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19022950
J Nutr. 2008 Dec;138(12):2309-15. doi: 10.3945/jn.108.095554.
Chlorogenic acids from green coffee extract are highly bioavailable in humans.
Farah A1, Monteiro M, Donangelo CM, Lafay S.

[84] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24511042
http://ar.iiarjournals.org/content/34/2/973.full
Anticancer Res. 2014 Feb;34(2):973-80.
Metabolic treatment of cancer: intermediate results of a prospective case series.
Schwartz L1, Buhler L, Icard P, Lincet H, Steyaert JM.

[85] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28028542
http://advances.sciencemag.org/content/2/12/e1601756.full
Sci Adv. 2016 Dec 23;2(12):e1601756. doi: 10.1126/sciadv.1601756. eCollection 2016.
Syrosingopine sensitizes cancer cells to killing by metformin.
Benjamin D1, Colombi M1, Hindupur SK1, Betz C1, Lane HA2, El-Shemerly MY2, Lu M3, Quagliata L4, Terracciano L4, Moes S1, Sharpe T1, Wodnar-Filipowicz A5, Moroni C1, Hall MN1

[86] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026288
Cancer Immunol Immunother. 2015 Sep;64(9):1123-36. doi: 10.1007/s00262-015-1717-1. Epub 2015 May 31.
A pilot study in prostate cancer patients treated with the AE37 Ii-key-HER-2/neu polypeptide vaccine suggests that HLA-A*24 and HLA-DRB1*11 alleles may be prognostic and predictive biomarkers for clinical benefit.
Anastasopoulou EA1, Voutsas IF, Keramitsoglou T, Gouttefangeas C, Kalbacher H, Thanos A, Papamichail M, Perez SA, Baxevanis CN.

[87] http://cancerres.aacrjournals.org/content/77/1/74
Cancer Res. 77(1) January 1, 2017
HER2 and EGFR Overexpression Support Metastatic Progression of Prostate Cancer to Bone
Kathleen C. Day, Guadalupe Lorenzatti Hiles, Molly Kozminsky et al.

[88] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21918170
Clin Cancer Res. 2011 Nov 1;17(21):6742-53.
TLR2 agonist PSK activates human NK cells and enhances the antitumor effect of HER2-targeted monoclonal antibody therapy.
Lu H1, Yang Y, Gad E, Inatsuka C, Wenner CA, Disis ML, Standish LJ.

[89] http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2017/07/19/2326-6066.CIR-16-0400
Cancer Immunol Res; 5(8); 1†“15. ©2017 AACR.
Constitutive IDO1 Expression in Human Tumors Is Driven by Cyclooxygenase-2 and Mediates Intrinsic Immune Resistance
Marc Hennequart, Luc Pilotte, Stefania Cane, Delia Hoffmann, Vincent Stroobant, Etienne De Plaen and Benoît J. Van den Eynde

[90] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19307990
J Immunother. 2009 Jan;32(1):22-8. doi: 10.1097/CJI.0b013e31818ac2f7.
The immune tolerance of cancer is mediated by IDO that is inhibited by COX-2 inhibitors through regulatory T cells.
Lee SY1, Choi HK, Lee KJ, Jung JY, Hur GY, Jung KH, Kim JH, Shin C, Shim JJ, In KH, Kang KH, Yoo SH

[91] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4368142/
Oncoimmunology. 2015 Jan; 4(1): e983770.
Published online 2015 Feb 3. doi: 10.4161/2162402X.2014.983770
Indoleamine 2,3-dioxygenase vaccination
Mads Hald Andersen1,* and Inge Marie Svane1,2

[92] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18279940
Urology. 2008 May;71(5):947-51. doi: 10.1016/j.urology.2007.09.033. Epub 2008 Feb 15.
Etoricoxib and intermittent androgen deprivation therapy in patients with biochemical progression after radical prostatectomy.
Di Silverio F1, Sciarra A, Gentile V.

[93] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497926/
Cancer Sci. 2017 Jul; 108(7): 1452†“1457.
Published online 2017 Jun 23. doi: 10.1111/cas.13278
Phase I clinical trial of cell division associated 1 (CDCA1) peptide vaccination for castration resistant prostate cancer
Wataru Obara,corresponding author 1 Fuminori Sato, 2 Kazuyoshi Takeda, 3 , 4 Renpei Kato, 1 Yoichiro Kato, 1 Mitsugu Kanehira, 1 Ryo Takata, 1 Hiromitsu Mimata, 2 Tamotsu Sugai, 5 Yusuke Nakamura, 6 and Tomoaki Fujioka 1

[94] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25503648
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4449347/
Cancer Microenviron. 2015 Apr;8(1):33-41. doi: 10.1007/s12307-014-0161-7. Epub 2014 Dec 11.
Biomodulatory Treatment of Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer: A Phase II Study of Imatinib with Pioglitazone, Etoricoxib, Dexamethasone and Low-Dose Treosulfan.
Vogelhuber M1, Feyerabend S, Stenzl A, Suedhoff T, Schulze M, Huebner J, Oberneder R, Wieland W, Mueller S, Eichhorn F, Heinzer H, Schmidt K, Baier M, Ruebel A, Birkholz K, Bakhshandeh-Bath A, Andreesen R, Herr W, Reichle A

[95] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26344206
Arch Pharm (Weinheim). 2015 Sep 7. doi: 10.1002/ardp.201500183. [Epub ahead of print]
Targeting Human Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1 with Natural Medicines and Its Potential Applications in Ovarian Cancer Therapeutics
Song M1, Li JL2, Li XP1, Kan SF3.

[96] https://www.nature.com/articles/s41467-017-00393-y
Nature Communications 8, Article number: 374 (2017)
doi:10.1038/s41467-017-00393-y
Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer
Mohammad Asim, Firas Tarish, […]Thomas Helleday

[97] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27726305
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5119977/
Cancer Med. 2016 Nov;5(11):3214-3222. doi: 10.1002/cam4.916. Epub 2016 Oct 10.
Inhibition of prostate cancer growth by solanine requires the suppression of cell cycle proteins and the activation of ROS/P38 signaling pathway.
Pan B1, Zhong W2, Deng Z3, Lai C1, Chu J4, Jiao G5, Liu J6, Zhou Q7.

[98] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28813415
Nature. 2017 Aug 24;548(7668):471-475. doi: 10.1038/nature23465. Epub 2017 Aug 16.
CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity.
Goel S1,2, DeCristo MJ3,4, Watt AC1, BrinJones H1, Sceneay J3,4, Li BB1, Khan N1, Ubellacker JM3,4, Xie S1, Metzger-Filho O2, Hoog J5, Ellis MJ6, Ma CX5, Ramm S7,8, Krop IE2, Winer EP2, Roberts TM1, Kim HJ9,10, McAllister SS3,4,11,12, Zhao JJ1,12,13.

[99] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25491146
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293432/
J Pharmacol Exp Ther. 2015 Feb;352(2):380-94. doi: 10.1124/jpet.114.218974. Epub 2014 Dec 9.
Omega-3 fatty acids and other FFA4 agonists inhibit growth factor signaling in human prostate cancer cells.
Liu Z1, Hopkins MM1, Zhang Z1, Quisenberry CB1, Fix LC1, Galvan BM1, Meier KE2

[100] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15570059
J Nutr. 2004 Dec;134(12 Suppl):3493S-3498S.
Indole-3-carbinol and prostate cancer.
Sarkar FH1, Li Y.

[101] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20025603/
Curr Cancer Drug Targets. 2009 Dec;9(8):938-52.
Indoleamine 2,3-dioxygenase, an emerging target for anti-cancer therapy.
Liu X1, Newton RC, Friedman SM, Scherle PA.

[102] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176942
Onco Targets Ther. 2017 Jan 21;10:463-476. doi: 10.2147/OTT.S119362. eCollection 2017.
Nanomedicine and cancer immunotherapy: focus on indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors.
Zulfiqar B1, Mahroo A1, Nasir K1, Farooq RK2, Jalal N3, Rashid MU4, Asghar K5.

[103] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24517338
BMC Cancer. 2014 Feb 11;14:82. doi: 10.1186/1471-2407-14-82.
Elevated expression of prostate cancer-associated genes is linked to down-regulation of microRNAs.
Erdmann K1, Kaulke K, Thomae C, Huebner D, Sergon M, Froehner M, Wirth MP, Fuessel S.

[104] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29328459
Oncol Rep. 2018 Mar;39(3):1163-1172. doi: 10.3892/or.2018.6187. Epub 2018 Jan 4.
α-solanine enhances the chemosensitivity of esophageal cancer cells by inducing microRNA†‘138 expression.
Wu J1, Wang L1, Du X1, Sun Q1, Wang Y1, Li M1, Zang W1, Liu K1, Zhao G1.

[105] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4827049/
Neuro Oncol. 2016 May;18(5):601-2. doi: 10.1093/neuonc/now003. Epub 2016 Mar 14.
MicroRNAs provide a novel pathway toward combinatorial immune checkpoint blockade.
Mitchell DA1.

[106] https://www.nature.com/articles/s41467-018-03900-x
Nature Communicationsvolume 9, Article number: 1591 (2018)
Multi-faceted immunomodulatory and tissue-tropic clinical bacterial isolate potentiates prostate cancer immunotherapy
Jonathan F. Anker, Anum F. Naseem, Hanlin Mok, Anthony J. Schaeffer, Sarki A. Abdulkadir & Praveen Thumbikat

[107] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27564258
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5341965/
Oncotarget. 2016 Nov 8;7(45):73080-73100. doi: 10.18632/oncotarget.11485.
Dandelion root extract affects colorectal cancer proliferation and survival through the activation of multiple death signalling pathways.
Ovadje P1, Ammar S2, Guerrero JA2,3, Arnason JT2, Pandey S1.

[108] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29357323
https://www.karger.com/Article/FullText/486773
Cell Physiol Biochem. 2018;45(1):267-280. doi: 10.1159/000486773. Epub 2018 Jan 22.
Plumbagin Triggers ER Stress-Mediated Apoptosis in Prostate Cancer Cells via Induction of ROS.
Huang H, Xie H, Pan Y, Zheng K, Xia Y, Chen W.

[109] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28208611
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5832059/
Molecules. 2017 Feb 10;22(2). pii: E264. doi: 10.3390/molecules22020264.
Betulinic Acid-Mediated Apoptosis in Human Prostate Cancer Cells Involves p53 and Nuclear Factor-Kappa B (NF-κB) Pathways.
Shankar E1,2, Zhang A3, Franco D4, Gupta S5,6,7,8,9.

[110] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29940252
J Urol. 2018 Dec;200(6):1256-1263. doi: 10.1016/j.juro.2018.06.031. Epub 2018 Jun 22.
Metformin Use is Associated with Improved Survival for Patients with Advanced Prostate Cancer on Androgen Deprivation Therapy.
Richards KA1, Liou JI2, Cryns VL2, Downs TM3, Abel EJ3, Jarrard DF3

[111] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4979842/
Medicine (Baltimore). 2016 Aug;95(31):e4475. doi: 10.1097/MD.0000000000004475.
Complementary traditional Chinese medicine therapy improves survival in patients with metastatic prostate cancer.
Liu JM1, Lin PH, Hsu RJ, Chang YH, Cheng KC, Pang ST, Lin SK

[112] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30073924
Curr Drug Targets. 2019;20(3):302-315. doi: 10.2174/1389450119666180803121737.
Celecoxib in Cancer Therapy and Prevention - Review.
Tołoczko-Iwaniuk N1, Dziemiańczyk-Pakieła D2, Nowaszewska BK2, Celińska-Janowicz K1, Miltyk W1.